Efek flavonoid Relevan dengan Cancer

Flavonoid Effects Relevant to Cancer

    Delia M. Brownson *,
    Nicolas G. Azios *,
    Brie K. Fuqua *,
    Su F. Dharmawardhane *, †, 4, dan
    Tom J. Mabry *


    * Molecular Cell dan Bagian Biologi Perkembangan dan
    † Lembaga Biologi Molekuler dan Seluler, The University of Texas di Austin, Austin, TX 78712

Abstrak
Flavonoid, seperti daidzein dan genistein, hadir dalam tanaman makanan seperti kedelai, memiliki sifat kimia yang unik dengan aktivitas biologis yang relevan dengan kanker. Banyak flavonoid dan polifenol, termasuk resveratrol dalam anggur merah dan epigallocatechin gallate dalam teh hijau, antioksidan dikenal. Beberapa senyawa ini memiliki estrogenik (dan antiestrogenik) aktivitas dan sering disebut sebagai fitoestrogen. Sebuah reseptor estrogen (ER) assay reporter berbasis ragi telah digunakan untuk mengukur kemampuan flavonoid untuk mengikat ER dan mengaktifkan gen responsif estrogen. Baru-baru ini, senyawa estrogenik juga terbukti memicu cepat, efek nongenomic. Mekanisme molekuler, bagaimanapun, belum benar-benar rinci dan sedikit informasi yang ada mengenai relevansinya dengan perkembangan kanker. Sebagai langkah awal menuju elucidating tindakan fitoestrogen yang cepat pada sel kanker payudara, kami meneliti efek dari 17 β estradiol-(E2), genistein, daidzein dan resveratrol pada status aktivasi sinyal protein yang mengatur kelangsungan hidup sel dan invasi, sifat sel yang mendasari perkembangan kanker payudara. Efek dari senyawa estrogenik pada aktivasi, melalui fosforilasi, Akt / protein kinase B (Akt) dan fokus adhesi kinase (FAK) dianalisa secara garis dan-negatif manusia ER-positif sel kanker payudara. E2, genistein dan daidzein meningkat sedangkan resveratrol menurun baik Akt dan FAK fosforilasi di nonmetastatic sel T47D ER-positif. Dalam metastatik ER-negatif MDA-MB-231 sel, semua senyawa estrogenik diuji meningkat Akt dan fosforilasi FAK. Tindakan hambat resveratrol pada kelangsungan hidup sel dan proliferasi ER tergantung. Oleh karena itu, semua senyawa estrogenik diuji, termasuk resveratrol, dapat memberi tambahan ER-independen efek nongenomic pada kelangsungan hidup sel dan migrasi sel-sel kanker payudara.

    sinyal estrogen
  
Berbagai senyawa polifenol asal diet diketahui menghambat kanker (1). Kegiatan antioksidan polifenol yang dikenal dengan baik dan dapat bertanggung jawab untuk berbagai manfaat kesehatan. Radikal bebas yang diproduksi oleh polutan dalam makanan kita, air dan udara, reaksi oksidasi-reduksi lipid dan ion logam, dan reaksi transpor elektron mitokondria terus menerus di dalam tubuh. Catechin dalam teh hijau dan hitam dan anggur merah dapat meredakan ini superoksida agresif, alkil dan radikal bebas hidroksil dengan menyediakan elektron, sehingga mencegah serangan terhadap komponen sel DNA dan lainnya. Jika tidak dinonaktifkan, radikal agresif menghasilkan reaksi berantai radikal bebas, berpotensi menyebabkan penyakit, stroke, kehilangan memori jantung dan kanker. Dalam satu langkah, catechin membantu menumbangkan masalah kesehatan dengan mengubah radikal bebas merusak senyawa aktif sementara dirinya menjadi rendah energi berbahaya catechin radikal bebas. Selain menjadi antioksidan kuat, catechin seperti epigallocatechin gallate (EGCG) 5 dalam teh hijau menyerap sinar ultraviolet di kisaran 280-320 nm-, mencegah promosi kanker kulit foto-induced. EGCG juga memiliki efek penghambatan substansial in vivo terhadap berbagai tumor dan in vitro terhadap sel kanker (2-5). Lain polifenol antioksidan yang efektif adalah resveratrol, yang ditemukan dalam konsentrasi tinggi dalam anggur merah serta kacang dan kulit anggur (6). trans-Resveratrol dapat mencegah kanker dengan menghambat pertumbuhan kanker, angiogenesis tumor dan invasi sel (7-15).
Beberapa senyawa ini memiliki estrogenik (dan antiestrogenik) aktivitas dan sering disebut sebagai fitoestrogen. Kedelai adalah sumber makanan utama dua isoflavonoids: genistein dan daidzein. Senyawa ini dapat mempengaruhi perkembangan kanker sebagai akibat dari efeknya terhadap apoptosis, perkembangan siklus sel, pertumbuhan dan diferensiasi serta antioksidan dan efek antiangiogenik. Genistein mempengaruhi fungsi selular melalui penghambatan oksidoreduktase 17β-steroid (suatu enzim yang diperlukan untuk sintesis estrogen) dan protein kinase tirosin spesifik. Genistein juga memodulasi aktivitas topoisomerase II, enzim yang terlibat dalam omset phosphoinositide dan transforming growth factor-β (TGFβ) signaling cascades (16-22). Efek yang tepat fitoestrogen pada sel kanker payudara dan tumor adalah konsentrasi tergantung, di mana pertumbuhan dirangsang pada konsentrasi rendah (0,1-10 umol / L) dan menghambat pada konsentrasi tinggi (20-100 umol / L) (23-26).
Senyawa estrogenik mengatur transkripsi gen melalui dua reseptor estrogen intraseluler tertentu (ERs): ERα dan ERβ. Skema umum aksi estrogen melibatkan difusi ke sitosol, mengikat ERs dan aktivasi ekspresi gen (27,28). Ekspresi dari ER dianggap menjadi faktor prediktif dan prognosis pada kanker payudara (29,30). Akibatnya, penghambatan ER telah menjadi strategi utama untuk mencegah dan mengobati kanker payudara (31-35). Kehilangan ekspresi ER adalah umum dalam perkembangan kanker ganas payudara, membuat terapi tradisional dengan pengubah ER selektif tidak efektif. Oleh karena itu banyak usaha diarahkan merancang strategi terapi baru untuk memerangi jalur sinyal alternatif, seperti reseptor faktor pertumbuhan epidermal sinyal, yang dysregulated selama perkembangan kanker payudara (36).
Modus tindakan yang umum estrogen mamalia 17β-estradiol (E2) dalam mengatur proliferasi sel serta tumorigenesis melalui transkripsi gen mapan. Salah satu metode untuk mengevaluasi efek genom estrogenik senyawa dan campuran mentah untuk mengukur kemampuan senyawa untuk mengikat ER dan mengaktifkan gen estrogen-responsif (37). Menggunakan ER sistem reporter transactivational berbasis ragi, kami meneliti sifat estrogenik senyawa, dipantau ekstrak tumbuhan yang kompleks dan senyawa estrogenik terisolasi baru melalui fraksinasi aktivitas-dipandu (38,39).
Literatur terbaru, bagaimanapun, menunjukkan bahwa E2 diberikannya efek nongenomic tambahan pada sel sinyal. Efek nongenomic seperti yang cepat telah dilaporkan untuk berbagai jenis sel, seperti tulang, saraf, susu, ovarium dan sel kardiovaskular (40-42). Sel-sel ini mengandung ERs membran plasma yang dapat silang mengaktifkan berbagai sinyal kaskade, termasuk yang dimediasi oleh reseptor G protein-coupled dan reseptor faktor pertumbuhan kinase-jenis tirosin. Respon seluler cepat untuk estrogen aktifkan Gs dan Gq protein tipe G, yang menyebabkan stimulasi adenilat siklase dan fosfolipase C, yang pada gilirannya mengaktifkan protein kinase A, protein kinase C dan intraseluler Ca2 + fluks (42-45). Rekan ERα E2 terikat dengan subunit regulasi phosphatidylinositol-3-kinase (PI3-K) dan mengaktifkan faktor kelangsungan hidup Akt (protein kinase B) (46,47) serta aktivitas reseptor faktor pertumbuhan merangsang (48). Efek-efek dari E2 sinyal menstimulasi proliferasi sel melalui aktivasi mitogen-activated protein kinase (MAPK) kaskade (42,43). Aktivasi tirosin kinase Src dan SHC oleh ER juga telah dikaitkan dengan stimulasi langsung MAPK signaling (49). Selain itu, E2 telah ditunjukkan untuk mempengaruhi status fosforilasi tirosin intermediet sinyal utama seperti c-Src dan fokus adhesi kinase (FAK) di kedua ER-positif (+) dan ER-negatif (-) baris sel kanker payudara (50) . Studi terbaru menunjukkan bahwa sinyal MAPK tidak hanya mempengaruhi transkripsi gen yang mengarah ke tumorigenesis tetapi juga dapat mempromosikan invasi sel kanker (51,52). Oleh karena itu E2 sinyal ke MAPK kaskade mungkin relevan untuk keganasan kanker payudara. Yang benar kompleksitas sinyal estrogen hanya sekarang mulai harus dijelaskan, dan sedikit yang diketahui tentang efek nongenomic dari array yang luas dari senyawa estrogenik yang terkait.
Dalam penelitian ini kedelai phytoestrogen genistein dan daidzein dan resveratrol dari anggur merah yang dipilih untuk menyelidiki relevansi kegiatan nongenomic flavonoid dalam perkembangan kanker payudara. Genistein dan daidzein mengikat dan transactivate baik ERα dan ERβ dan telah dipelajari secara ekstensif untuk manfaat kesehatan potensial mereka (39,53,54). Selain pelemahan pertumbuhan sel melalui ER, genistein telah terbukti untuk memblokir proliferasi sel normal dan kanker dirangsang oleh faktor pertumbuhan dan sitokin. Konsentrasi tinggi dari genistein bertindak sebagai inhibitor tirosin kinase, fungsi ini mungkin mendasari efek antikanker (17,18,37). Namun, dalam satu penelitian efek antiproliferatif genistein telah terbukti uncoupled dari efeknya sebagai inhibitor tirosin kinase, mungkin bertindak melalui sinyal TGFβ (19,55). Studi lebih lanjut diperlukan untuk sepenuhnya mengevaluasi estrogenik, antiestrogenik dan tirosin kinase efek penghambatan genistein pada perkembangan kanker payudara.
Resveratrol secara struktural mirip dengan estrogen sintetis dan dietilstilbestrol mengikat dan mengaktifkan ER (α dan β) untuk memberi efek baik estrogenik dan antiestrogenik (56-60). Aktivitas antitumor resveratrol dimediasi oleh MAPKs [yaitu, ekstraseluler protein kinase sinyal-diatur, c-jun NH (2)-terminal kinase dan p38 kinase]. Resveratrol-induced p38 MAPK-dimediasi aktivasi p53 telah terlibat dalam penghambatan perkembangan siklus sel dan inisiasi jalur apoptosis (61-64). Baru-baru ini, efek stimulasi dari resveratrol pada apoptosis juga ditunjukkan dalam jalur mitokondria baru dikendalikan oleh Bcl-2 (65). Selain itu, resveratrol menghambat mempromosikan agen atau UV-induced aktivitas tumor dari aktivator protein 1 faktor transkripsi melalui penghambatan c-Src nonreceptor tirosin kinase dan jalur MAPK (66).
Studi ini melibatkan phytoestrogen tidak hanya dalam mediasi efek genomik melalui ER tetapi juga dalam kaskade sinyal lebih cepat. Dalam studi ini, efek fitoestrogen pada status aktivasi sinyal protein yang dikenal untuk mengontrol kelangsungan hidup sel kanker payudara, proliferasi dan invasi dipantau di ER (+) dan metastasis ERα (-) garis nonmetastatic sel kanker payudara. Aktivasi PI3-K, yang mengkatalisis fosforilasi phosphatidylinositol-4 ,5-bifosfat untuk menghasilkan phosphatidylinositol-3 ,4,5-bifosfat (PIP3), adalah peristiwa kunci selama transduksi sinyal melalui reseptor permukaan sel (67). Aktivasi PIP3 diinduksi phosphoinositide-dependent kinase memediasi fosforilasi (di Ser 473 dan THR 308) dan aktivasi Akt. Activated Akt inisiasi kaskade sinyal hilir yang mempromosikan kelangsungan hidup sel dan proliferasi berpotensi menyebabkan keganasan kanker (68,69). FAK adalah tirosin kinase yang direkrut untuk membran dalam menanggapi faktor pertumbuhan kinase-jenis tirosin dan aktivasi reseptor integrin. Aktivasi FAK oleh fosforilasi di Tyr 397 memicu berbagai sinyal kaskade kinase, termasuk kegiatan dengan Src dan SHC, nonreceptor tirosin kinase dan MAPKs. Demikian pula, peristiwa ini meningkatkan proliferasi sel, motilitas dan invasi (52,70,71).

diterjemahkan oleh fitria oka suci